O corpo eventualmente monta uma reação imunológica aos mAbs, uma vez que eles próprios são derivados de células murinas / não humanas?

Parte do processo de desenvolvimento para trazer anticorpos monoclonais para o mercado é a humanização do anticorpo. Isso soa exatamente como o que é – as seqüências de aminoácidos humanos são substituídas pelas porções do anticorpo que não foram derivadas de seqüências humanas para minimizar uma resposta auto-imune:

(Crédito da imagem: Técnicas de Humanização de Anticorpos | Serviços de Anticorpo Personalizados)

Estas são imagens de anticorpos – o vermelho representa seqüências de proteínas “quiméricas” (significando derivadas de organismos não humanos), enquanto o azul é similar à sequência de anticorpos humanos.

Obviamente, o objetivo é obter o anticorpo humanizado o mais próximo possível do humano – o truque, é claro, é que os anticorpos investigacionais são quase sempre gerados em organismos não humanos. Assim, durante o processo de desenvolvimento, uma variedade de diferentes anticorpos humanizados será desenvolvida a partir de um anticorpo candidato principal que é de um rato ou rato ou outro organismo, com vários graus de “humanização”.

O truque é encontrar o melhor equilíbrio entre um anticorpo humanizado que não provoque uma resposta auto-imune, mas ainda mantenha a capacidade de se ligar ao seu alvo.

No entanto, praticamente todos os anticorpos farmacêuticos apresentam um risco de hipersensibilidade (que é uma resposta auto-imune ao anticorpo), bem como para o desenvolvimento de anticorpos neutralizantes. Estes são anticorpos contra o anticorpo, por assim dizer, que bloqueiam sua capacidade de se ligar ao seu alvo e função.

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Os anticorpos são derivados de camundongos e humanizados (quiméricos), de modo que muitas vezes não há reação contra o anticorpo. Existem várias empresas que agora têm camundongos transgênicos que possuem células imunológicas com genes humanizados que produzem anticorpos completamente humanos.

A capacidade de produzir um repertório diversificado de anticorpos monoclonais totalmente humanos pode ter aplicações significativas na terapia humana. Uma das abordagens mais promissoras para a produção de anticorpos monoclonais humanos terapêuticos é a criação de uma linhagem de camundongo manipulada para produzir um grande repertório de anticorpos humanos na ausência de anticorpos de camundongo. Recentemente, tais ratinhos foram gerados introduzindo segmentos de loci de imunoglobulinas humanas nas germlines de ratinhos deficientes na produ�o de anticorpos de ratinho como resultado de direccionamento de genes. Estes ratinhos produzem neis significativos de anticorpos totalmente humanos com um repertio diverso do tipo adulto e, ap imunizao com antigios, geram anticorpos monoclonais totalmente humanos especicos do antigio. Tais linhagens de camundongos podem fornecer a fonte ótima para a produção de anticorpos monoclonais humanos com alta afinidade e especificidade contra um amplo espectro de antígenos, incluindo antígenos humanos. Produção de anticorpos totalmente humanos por camundongos transgênicos

Eventualmente, deixando-a por tempo suficiente, o corpo montaria uma resposta imune a qualquer anticorpo monoclonal que não fosse totalmente humano.
Contudo, os mAbs terapticos s recombinantes, o que significa que, embora tenham sido produzidos numa linha celular n humana de mamero, a maior parte da sequcia de ADN dos mAbs produzidos humana.

A maioria dos anticorpos utilizados terapeuticamente nos dias de hoje será, no mínimo, ‘humanizada’, significando que todos, exceto alguns trechos nos domínios variáveis, serão sequências totalmente humanas e, como tal, não serão detectados como estranhos pelo sistema imunológico. É claro que os bits que ainda são não-humanos, geralmente murinos, ainda podem ser reconhecidos, mas de repente é um número muito menor de sequências a serem atingidas, e as chances de uma célula T aleatória ter um TCR para detectar essas sequências são muito menores .

Os mAbs existentes e sua convenção de nomenclatura podem dar uma boa indicação das chances de imunogenicidade. Um anticorpo totalmente murino terá um sufixo -omab e muito provavelmente produzirá uma resposta imune. -ximab significa quimérico, portanto, principalmente humano, mas alguns não-humanos, -zumab significa humanizado, portanto, principalmente humano, e -umab significa totalmente humano, portanto, nenhuma chance de resposta.

Os chamados anticorpos antidrogas (ADAs) são um problema significativo na indústria biofarmacêutica e muito trabalho é feito para tentar tornar os anticorpos terapêuticos o mais não imunogênicos possível para permitir o tratamento pelo tempo que for necessário, sem se preocupar com a droga. tornando-se inútil por causa dos ADAs.

Sim. Se a proteína é estranha a essa imunidade do hospedeiro ocorrerá. É o grau de “estrangeiro” que determina o tipo de resposta imune; por exemplo, apenas IgM, IgA no sistema respiratório e assim por diante.

Minha compreensão imperfeita é que nos mAbs são produzidos em células de camundongo, no nível molecular os mAbs modernos são muito semelhantes aos anticorpos humanos e, portanto, geralmente não evocam qualquer resposta imune. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…

Absolutamente. No entanto, o corpo, ou seja, o sistema imunológico, não pode considerá-los uma ameaça e não produzir anticorpos suficientes para erradicá-los ao longo do tempo.